[ENG-ESP]Gamers colaboran para encontrar una cura para el cáncer de hígado

El cáncer de hígado es la tercera causa de muerte a nivel mundial; alrededor del 83% de los casos se producen en África subsahariana y el sudeste de Asia. Y aunque los números exactos son difíciles de precisar, los científicos estiman que alrededor del 25% de los casos de cáncer de hígado en todo el mundo cada año son atribuibles a la exposición a un carcinógeno llamado aflatoxina.

La aflatoxina es un veneno natural que se encuentra comúnmente en hongos que crecen en alimentos básicos como maíz, nueces y granos. Alrededor de 4.500 millones de personas que viven en países en desarrollo están regularmente expuestas a la toxina porque no tienen los recursos para detectarla. Esto puede conducir a brotes masivos de cáncer de hígado, como la epidemia que golpeó a Kenia en 2004, después de que la sequía dejó la cosecha de maíz particularmente susceptible al moho. Entre enero y junio de ese año, alrededor de 317 personas buscaron tratamiento por insuficiencia hepática; un cuarto murió. Las pruebas de los cultivos de maíz revelaron que las concentraciones de aflatoxinas eran de 4,400 ppb, 220 veces el límite legal de Kenia para los alimentos.

Liver cancer is the third leading cause of death worldwide; about 83% of cases occur in sub-Saharan Africa and Southeast Asia. And while the exact numbers are difficult to pin down, scientists estimate that about 25% of liver cancer cases worldwide each year are attributable to exposure to a carcinogen called aflatoxin.

Aflatoxin is a natural poison commonly found in mushrooms that grow on staple foods like corn, nuts, and grains. Around 4.5 billion people living in developing countries are regularly exposed to the toxin because they do not have the resources to detect it. This can lead to massive outbreaks of liver cancer, like the epidemic that struck Kenya in 2004, after drought left the corn crop particularly susceptible to mold. Between January and June of that year, around 317 people sought treatment for liver failure; a fourth died. Testing of the maize crops revealed that aflatoxin concentrations were 4,400 ppb, 220 times the Kenyan legal limit for food.

Agencias como la Organización Mundial de la Salud recomendaron una serie de intervenciones diseñadas para reducir la contaminación por aflatoxinas, como plantar solo cultivos resistentes a la sequía, secar completamente los cultivos después de la cosecha para evitar el crecimiento de moho, y eliminar manualmente las porciones de alimentos que parecen estar contaminados. Pero todos estos métodos son muy difíciles de implementar de manera consistente, asegura Howard Yana-Shapiro, director de agricultura del gigante de alimentos Mars, Incorporated.

En consecuencia Mars, en asociación con UC Davis, la Universidad de Washington, la Asociación para el Control de Aflatoxinas en África y Thermo Fisher Scientific, lanzaron una competencia para encontrar una solución efectiva y escalable. Pero en lugar de acceder únicamente a la red de científicos y expertos en salud global, convocaron a programadores informáticos a través de Foldit, una plataforma online creada en 2008 por la Universidad de Washington, que plantea complejos rompecabezas sobre cómo se pliegan las proteínas, que es uno de las los problemas más difíciles que enfrentan los biólogos hoy en día.

Lo que el consorcio de organizaciones busca es una enzima que pueda detectar y neutralizar la aflatoxina; en una serie de acertijos lanzados en un evento en San Francisco este mes, los jugadores utilizarán la plataforma online gratuita para manipular una estructura de proteínas, y tratar de aterrizar sobre una enzima viable.

Lo que los investigadores esperan es que los jugadores puedan crear una enzima que ataque las aflatoxinas en una parte vulnerable de su estructura molecular conocida como anillo de lactona. Romper el anillo de lactona, dice Justin Siegel, bioquímico en UC Davis, disminuye la toxicidad del carcinógeno en varios órdenes de magnitud, esencialmente neutralizando sus propiedades dañinas al romper ese anillo.

Agencies such as the World Health Organization recommended a series of interventions designed to reduce aflatoxin contamination, such as planting only drought-resistant crops, completely drying crops after harvest to prevent mold growth, and manually removing portions of foods that appear to be contaminated. But all of these methods are very difficult to implement consistently, says Howard Yana-Shapiro, director of agriculture at food giant Mars, Incorporated.

Consequently, Mars, in partnership with UC Davis, the University of Washington, the Aflatoxin Control Association in Africa, and Thermo Fisher Scientific, launched a competition to find an effective and scalable solution. But instead of only accessing the network of scientists and experts in global health, they convened computer programmers through Foldit, an online platform created in 2008 by the University of Washington, which poses complex puzzles about how proteins fold, which it is one of the most difficult problems facing biologists today.

What the consortium of organizations is looking for is an enzyme that can detect and neutralize aflatoxin; In a series of puzzles released at an event in San Francisco this month, players will use the free online platform to manipulate a protein structure, and try to land on a viable enzyme.

What the researchers hope is that players can create an enzyme that attacks aflatoxins in a vulnerable part of their molecular structure known as the lactone ring. Breaking the lactone ring, says Justin Siegel, a biochemist at UC Davis, decreases the carcinogen's toxicity by several orders of magnitude, essentially neutralizing its damaging properties by breaking that ring.

Los científicos han identificado una enzima particular que creen que tiene los componentes químicos necesarios para descomponer el anillo de lactona, dice Siegel. «Pero lo que la enzima no puede hacer es en realidad unirse a la aflatoxina, si piensas en la enzima como una mano que tiene que agarrarse a la toxina, la enzima con la que estamos trabajando actualmente no puede». Entonces, lo que los jugadores tienen que hacer, dice, es utilizar el software para volver a trabajar la estructura de una enzima virtual hasta el punto en que pueda unirse con éxito a la aflatoxina modelada en el rompecabezas de Foldit. Los componentes químicos de la enzima no pueden cambiarse en el juego, dice Siegel, pero «estamos permitiendo que los jugadores cambien la longitud y la forma (en esencia, los dedos) de esta proteína para permitir que se aferre a la toxina.»

Las reelaboraciones más exitosas de la enzima serán las que se unan más firmemente a la enzima simulada. El laboratorio de Siegel en UC Davis seleccionará los diseños más fuertes para testearlos. Si los jugadores de Foldit logran una solución viable, los investigadores tienen la esperanza de que la implementación de la enzima generada en forma colectiva a través de las cosechas a escala (agregándola al suelo donde crecen las plantas), eliminará las trazas de aflatoxinas.

Si bien la externalización de este complejo dilema biológico para jugadores y científicos puede parecer una idea al voleo, la base de usuarios de Foldit (que cuenta con más de 200.000) tiene un historial de avances científicos valiosos. En 2011, los gamers de Foldit proporcionaron a los investigadores información sobre la estructura de la enzima clave para la reproducción del virus del SIDA, que había eludido a los científicos durante aproximadamente una década. Una vez que los jugadores de Foldit identificaron la estructura de la enzima, los investigadores pudieron comenzar a desarrollar un fármaco que ralentizaría la propagación del virus VIH, que conduce al SIDA, al interrumpir las capacidades reproductivas de los virus.

Los científicos esperan un avance similar con las aflatoxinas. La serie de acertijos permanecerá en vivo en Foldit durante varias semanas (cualquiera puede crear una cuenta e intentar manipular la proteína); y al final de ese marco de tiempo, los investigadores del consorcio de organizaciones académicas y científicas recogerán algunos de los diseños más prometedores y sintetizarán los genes que corresponden a esas estructuras. Dentro de unos meses, comenzarán a probar las estructuras de las enzimas contra las aflatoxinas, y con suerte, hallarán una que pueda neutralizar las toxinas.

Scientists have identified a particular enzyme that they believe has the chemical components necessary to break down the lactone ring, Siegel says. "But what the enzyme cannot do is actually bind to aflatoxin, if you think of the enzyme as a hand that has to hold onto the toxin, the enzyme that we are currently working with cannot." So what gamers have to do, he says, is use the software to rework the structure of a virtual enzyme to the point where it can successfully bind the aflatoxin modeled on the Foldit puzzle. The chemical components of the enzyme cannot be changed in the game, Siegel says, but "we are allowing players to change the length and shape (essentially, the fingers) of this protein to allow it to hold on to the toxin."

The most successful reworks of the enzyme will be those that bind most firmly to the mock enzyme. Siegel's lab at UC Davis will select the strongest designs for testing. If the Foldit players come up with a viable solution, the researchers are hopeful that implementing the enzyme collectively generated across harvests at scale (adding it to the soil where plants grow) will remove the aflatoxin traces.

While outsourcing this complex biological dilemma to players and scientists may seem like a broadcast idea, Foldit's user base (which numbers over 200,000) has a history of valuable scientific advancement. In 2011, Foldit gamers provided researchers with information on the structure of the key enzyme for the reproduction of the AIDS virus, which had eluded scientists for about a decade. Once the Foldit players identified the enzyme's structure, the researchers were able to begin developing a drug that would slow the spread of the HIV virus, which leads to AIDS, by disrupting the reproductive capabilities of the viruses.

Scientists expect a similar breakthrough with aflatoxins. The puzzle series will stay live on Foldit for several weeks (anyone can create an account and try to manipulate the protein); And at the end of that time frame, researchers from the consortium of academic and scientific organizations will pick up some of the most promising designs and synthesize the genes that correspond to those structures. Within a few months, they will begin testing the enzyme structures against aflatoxins, and hopefully, they will find one that can neutralize the toxins.